UNIVERSIDAD DE BARCELONA

Un artículo publicado en la describe el papel esencial de la Piruvato deshidrogenasa (PDH) -una enzima básica del metabolismo energético de la célula- en la regulación de la senescencia celular inducida por el oncogén BRAF, que suele aparecer mutado en el melanoma y en otros cánceres. En el nuevo estudio internacional han participado los investigadores Marta Cascante y Vitaly Selivanov, del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular de la Facultad de Biología de la UB y del Instituto de Biomedicina de la UB (IBUB); Liang Zheng y Eyal Gottlieb, del Instituto Beatson para la Investigación del (Escocia), y Joanna Kaplon y Daniel S. Peeper, del Instituto Neerlandés del (NKI/AvL), entre otros expertos de equipos con proyección internacional.

Senescencia celular: un freno a la división celular

La senescencia celular, descrita hace más de cuarenta años por Paul Moorhead y Leonard Hayflick, es un mecanismo de protección que impide la proliferación de células potencialmente cancerígenas. Este proceso actúa como un freno molecular a la progresión de células tumorales y puede originarse como respuesta a diferentes factores (oncogén, estrés oxidativo, alteración de los telómeros, etc.).

Tal como explica la catedrática Marta Cascante, directora del Grupo de Investigación Consolidado de Bioquímica Integrativa de la UB y distinguida con el ICREA Academia 2010, «como respuesta ante la mutación de un oncogén, la célula puede activar mecanismos de protección y entrar en una fase denominada de senescencia inducida por oncogenes que actúa como un mecanismo de defensa o freno a la progresión tumoral. En este estado, la célula deja de dividirse, manteniéndose en un estado premaligno. Sin embargo, cuando este freno no funciona correctamente, se produce la transformación maligna y puede aparecer un tumor. Identificar cuáles son los mecanismos que regulan este estadio celular es decisivo para evitar la formación del tumor o revertirlo, y para poder definir nuevas estrategias terapéuticas en un futuro».

La PDH, un mediador fundamental en la senescencia inducida por oncogenes

La PDH es un complejo enzimático localizado en la matriz mitocondrial que está regulado por mecanismos de fosforilación (catalizada por la quinasa PDK1, con función inhibidora de PDH) y desfosforilación (catalizada por la fosfatasa PDP2, con función activadora). Según demuestran los autores, la actividad de la PDH es determinante en la regulación de la senescencia inducida por el oncogén BRAF, frecuentemente mutado en el melanoma y otros cánceres.

Los autores afirman que la senescencia inducida por el oncogén BRAF va acompañada de la inactivación de la PDK1 y la activación de la PDP2 de manera simultánea. A través de estos mecanismos, que convergen en la activación de la PDH, se incrementa el metabolismo mitocondrial en la senescencia celular inducida por el oncogén BRAF. Igualmente, en este trabajo se demuestra que la abrogación de la senescencia va acompañada de la reversión del proceso descrito.

Según los autores, la inhibición de la actividad de la PDK1 se perfila como una estrategia crucial para la inducción de la senescencia celular y la regresión de melanomas ya establecidos. Los resultados obtenidos utilizando ratones inmunodeprimidos muestran que la supresión de la PDK1 en líneas celulares de melanoma impide que estas células formen un tumor al ser inoculadas en los animales. Y lo que es todavía más importante: la supresión de la PDK1 en melanomas ya establecidos induce la regresión de estos tumores.

El equipo científico también concluye que la activación del metabolismo mitocondrial podría favorecer la producción de especies reactivas del oxígeno (reactive oxygen species, ROS), que tienen una importante función señalizadora en el metabolismo celular y se relacionan también con los procesos de senescencia celular, el acortamiento de telómeros y las lesiones en el material genético. Para la obtención de estos resultados, y tal como explica el doctor Vitaly Selivanov, experto en modelización metabólica y coautor del artículo, se ha demostrado «imprescindible el desarrollo de modelos matemáticos para el estudio cuantitativo de flujos metabólicos. Sin este potente análisis matemático, sería difícil entender en profundidad lo que ocurre en la reprogramación del metabolismo celular que permite el crecimiento tumoral».

El Grupo de Investigación Consolidado de Bioquímica Integrativa que dirige la catedrática Marta Cascante es un equipo de proyección internacional, pionero en el estudio de la reprogramación del metabolismo en enfermedades multifactoriales (cáncer, diabetes, enfermedad pulmonar obstructiva crónica, etc). Este grupo forma parte de la Red de Referencia de I+D+i en Química Teórica y Computacional (XRQTC) de Cataluña. En el ámbito del cáncer, este equipo investiga los mecanismos moleculares de reprogramación de la maquinaria metabólica que permiten la proliferación sin control de las células tumorales. En este campo, el grupo dirigido por Marta Cascante también colabora con los equipos de perfil clínico del IDIBAPS y del Hospital Clínic de Barcelona, entre otros grupos.