UNIVERSIDAD DE BARCELONA

· La proteína mitocondrial Mfn2 sería una posible diana terapéutica en la lucha contra el , según un trabajo de investigación del grupo Celltec UB, del Departamento de Biología Celular de la UB

La proteína mitocondrial Mfn2 podría ser una futura diana terapéutica que permitiría reducir la muerte neuronal en las fases tardías de un ictus o infarto cerebral, según un nuevo estudio publicado en la prestigiosa revista The EMBO Journal y dirigido por el Dr. Francesc Soriano, investigador Ramón y Cajal del Departamento de Biología Celular de la UB y miembro del Grupo de Investigación Celltec UB. El estudio, financiado por la Fundación La Marató de TV3, forma parte de la tesis doctoral del investigador Àlex Martorell Riera (UB), primer autor del artículo. También han colaborado los expertos Antonio Zorzano y Manuel Palacín, del Departamento de Bioquímica y Biología Molecular (Biología) de la UB y el Instituto de Investigación Biomédica (IRB Barcelona), y Jesús Pérez Clausell y Manuel Reina, del Departamento de Biología Celular de la UB, entre otros.

Cuando el flujo sanguíneo se bloquea en el cerebro

Según la Organización Mundial de la Salud, el ictus o accidente cerebrovascular es la segunda causa de muerte en el mundo. Esta patología se produce cuando se para el flujo sanguíneo en el cerebro, a causa, principalmente, del bloqueo de un vaso sanguíneo. El daño en el ictus es progresivo: se inicia en la cabeza a pocos minutos de producirse el ataque y se puede alargar hasta días después. El tratamiento recomendado es la restauración del flujo sanguíneo, pero esta terapia solo es efectiva cuando tiene lugar durante las primeras cuatro horas posteriores al infarto cerebral.

Tal como explica el investigador Francesc Soriano, «en los episodios de ictus, una de las principales causas que provocan la muerte neuronal es el incremento de los niveles de glutamato, que es el principal neurotransmisor excitante del sistema nervioso central. Los niveles extracelulares de glutamato se mantienen bajos por la acción de transportadores de membrana que requieren energía para funcionar».

Cuando se bloquea el flujo sanguíneo, se produce un descenso de los niveles energéticos de la región afectada. Este fenómeno provoca que los transportadores de glutamato funcionen de manera inversa y se expulse el glutamato hacia el espacio extracelular. El glutamato activa sus receptores —especialmente la N-metil-D-aspartato (NMDA)— en la superficie de las neuronas, un proceso que provoca la entrada de calcio, la activación de una serie de reacciones en cascada y la muerte neuronal en un proceso conocido como excitotoxicidad. «Muchas de estas cascadas excitotóxicas —apunta Soriano— convergen en la mitocondria, un orgánulo celular que no solo tiene un papel en la generación de energía, sino que también tiene una función importante en la muerte por apoptosis».

Nuevas estrategias terapéuticas contra el ictus cerebral

En concreto, la Mfn2 es una proteína mitocondrial implicada en la regulación de la morfología y función de estos orgánulos celulares. El equipo dirigido por el Dr. Francesc Soriano ha descubierto que los niveles de Mfn2 se reducen cuatro horas después de iniciarse el proceso excitotóxico en modelos animales in vitro e in vivo.

Experimentos in vitro demuestran que si se impide la disminución de Mfn2, se bloquea la fase tardía en la muerte por excitotoxicidad. El equipo investigador del Departamento de Biología Celular de la UB ha determinado que esta disminución de los niveles de Mfn2 se produce por un mecanismo de transcripción genética (síntesis de moléculas de ARN a partir de ADN). Los expertos de la UB también han determinado que la proteína MEF2 es el factor de transcripción responsable de este proceso. Tal como explican los autores, este descubrimiento es capital si se quiere encontrar una estrategia para corregir la disminución de la proteína Mfn2.

En la actualidad, el equipo del Dr. Francesc Soriano está investigando el daño cerebral en condiciones excitotóxicas en modelos animales donde el gen de Mfn2 se ha eliminado con el objetivo de diseñar estrategias terapéuticas para reducir el alcance de la lesión.

Artículo

Martorell Riera, A.; Segarra Mondejar, M.; Muñoz J. P.; Ginet, V.; Olloquequi, J.; Pérez Clausell, J.; Palacín, M.; Reina, M.; Puyal, J.; Zorzano, A.; Soriano, F. X. «Mfn2 downregulation in excitotoxicity causes mitochondrial dysfunction and delayed neuronal death». The EMBO Journal, agosto de 2014.