UNIVERSIDAD DE BARCELONA

· El zinc es capaz de regular la expresión de una toxina bacteriana —la alfa-hemolisina— en la bacteria Escherichia coli, un patógeno que causa el 80 % de las infecciones de orina en humanos

· Cada año se diagnostican unos 150 millones de nuevos casos de infección de orina en todo el mundo

· La investigación, liderada por la Universidad de Barcelona y publicada hoy en la revista Scientific Reports, podría contribuir a impulsar futuros tratamientos contra algunas fases clave del proceso infeccioso bacteriano

El zinc es capaz de modular la virulencia de la bacteria Escherichia coli, un patógeno que provoca infecciones de orina en humanos, según un nuevo trabajo publicado hoy en la revista Scientific Reports y dirigido por el profesor Carlos Balsalobre, de la Facultad de Biología de la UB. La investigación revela que el zinc es capaz de regular la expresión de factores de virulencia bacteriana —en concreto, la alfa-hemolisina—, que es una exotoxina producida por algunas cepas patógenas de E. coli.

También participan en la nueva investigación la profesora Annabel Valledor, de la mencionada Facultad, y los jóvenes investigadores de la UB Elsa Velasco, Marianna Sanet, Jorge Fernández Vázquez, Daniel Jové y Estibaliz Glaría, además de los expertos Suning Wang y Thomas V. O’Halloran, de la Universidad Northwestern (Estados Unidos).

Cada año se diagnostican en todo el mundo unos 150 millones de nuevos casos de infección de orina, la mayoría de los cuales producidos ​​por bacterias. Esta patología, que a menudo es recurrente, afecta más a las mujeres y puede generar otras complicaciones de salud si no se trata a tiempo. Entre un 70 % y un 80 % de las infecciones son causadas por cepas uropatógenas de E. coli, una especie bacteriana en cuya virulencia se encuentra implicada una amplia batería de factores (por ejemplo la alfa-hemolisina, una de las toxinas bacterianas mejor caracterizadas, con efectos citotóxicos sobre las células). En concreto, la alfa-hemolisina produce efectos citotóxicos sobre las células epiteliales de la vejiga durante el proceso infeccioso.

Un metal esencial para la vida y tóxico en concentraciones altas

El zinc es un metal pesado que es esencial para la fisiología celular. La respiración celular, la replicación del ADN y el ARN, la señalización intracelular y la síntesis proteica son algunos de los procesos básicos para la vida en los que el zinc es imprescindible. Ahora bien, este elemento es tóxico en concentraciones elevadas, por lo que la regulación de los niveles de zinc intracelular (homeostasis) es una maquinaria finamente controlada.

Tal como explica el profesor Carlos Balsalobre, del Departamento de Genética, Microbiología y Estadística de la UB, «el nivel de concentración del zinc en el intestino, en la orina y en el medio intracelular —unos ámbitos que coloniza la E. coli— puede variar en un amplio rango».
«En el caso del intestino, que tiene altas concentraciones de zinc, la alfa-hemolisina deja de expresarse, y la E.coli uropatógena no suele generar infecciones. Ahora bien, si disminuye la concentración del metal —por ejemplo, en el tracto urinario— esta toxina pasa a expresarse en grandes cantidades. Además, durante el proceso infeccioso la bacteria también penetra dentro de las células, un medio donde las concentraciones de zinc pueden ser aún más bajas», detalla Balsalobre.

Zinc y alfa-hemolisina: un mecanismo al descubierto

Potenciar el crecimiento bacteriano in vitro y en ausencia de zinc ha sido uno de los retos metodológicos más complejos del nuevo trabajo. Para ello fue preciso eliminar los metales del medio con agentes quelantes y luego añadir los elementos básicos (a excepción del zinc). En paralelo, la colaboración con el equipo del profesor Thomas O’Halloran, de la Universidad Northwestern (Estados Unidos), fue decisiva para poder trabajar con la proteína Zur purificada.

El zinc se une al factor de transcripción Zur (zinc uptake regulator) y favorece su unión al ADN (en concreto, a la región promotora de los genes regulados). Según explica Elsa Velasco, primera autora del trabajo, «como resultado de esta unión, queda interrumpida la transcripción y, por tanto, también la expresión génica». Por tanto, en presencia de zinc, los genes regulados por Zur se encuentran silenciados. «En cambio —prosigue Velasco—, en ausencia de zinc, el factor Zur no puede unirse al ADN y los genes regulados por este factor de transcripción pasan a expresarse».

Como muestra la nueva investigación, algunos genes que codifican para la hemolisina tienen un lugar de unión para el regulador Zur en la región promotora. «Por ello —puntualiza Velasco—, la expresión génica de esta toxina está afectada por los niveles de zinc que hay en el medio».

Entre el 40 % y el 50 % de las cepas uropatógenas de E.coli son capaces de expresar la alfa-hemolisina. Ahora bien, no todos los genes relacionados con la producción de la hemolisina responden al zinc. Hasta la fecha, se han identificado dos tipos de genes que participan en la síntesis de alfa-hemolisina en la E. coli uropatogénica. La investigación publicada ahora demuestra por primera vez que son sistemas regulados de distinto modo.

Nuevas estrategias para luchar contra las bacterias multirresistentes

Muchas bacterias son imbatibles con los medicamentos conocidos hasta ahora. Algunas infecciones bacterianas, que han sido vencidas durante años con los tratamientos farmacológicos, ya no responden a los antibióticos, ni siquiera a los más novedosos. Hoy día, la resistencia bacteriana es una de las mayores amenazas para la salud global y por ello representa también un problema para los pacientes afectados por infecciones recurrentes de orina.

Conocer con más detalle los mecanismos de regulación de los factores de virulencia de la E. coli uropatógena permitirá conocer mejor cómo actúa esta bacteria durante el proceso infeccioso (es decir, qué elementos y estrategias utiliza para invadir los tejidos biológicos). El nuevo trabajo liderado por la UB aporta nuevas herramientas para impulsar tratamientos terapéuticos diseñados de forma específica que ayuden a luchar contra algunas fases clave del proceso infeccioso bacteriano.