UNIVERSIDAD DE BARCELONA

Un artículo publicado en la revista Proceedings of the National Academy of Sciences (PNAS) describe por primera vez una vía del sistema nervioso central para expulsar sustancias de desecho de origen cerebral mediante la formación de cuerpos amiláceos (CA), unos agregados constituidos por polímeros de glucosa que engloban productos residuales. El trabajo, que abre nuevas perspectivas a la práctica clínica en la lucha contra las enfermedades neurodegenerativas, está dirigido por Carme Pelegrí y Jordi Vilaplana, profesores de la Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación, el Instituto de Neurociencias (UBNeuro) de la Universidad de Barcelona y el Centro de Investigación Biomédica en Red sobre Enfermedades Neurodegenerativas (CIBERNED).

En la investigación también participan Marta Riba y Elisabet Augé (Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación, UB-UBNeuro y CIBERNED); Joan Campo, David Moral, Ruth Ferrer y Raquel Martín (Facultad de Farmacia y Ciencias de la Alimentación e INSA-UB), y Laura Molina y Teresa Ximelis, del Banco de Tejidos Neurológicos del Biobanco del Hospital Clínico de Barcelona-IDIBAPS.

Cuerpos amiláceos: una gran incógnita para la investigación en neurociencias

Los cuerpos amiláceos del cerebro humano fueron descritos por primera vez en 1837 por el prestigioso anatomista y fisiólogo Jan Evangelista Purkinje. Se encuentran sobre todo en zonas limítrofes del sistema nervioso central —cerca de los ventrículos cerebrales y en zonas subpiales— y abundan en el cerebro de personas de edad avanzada y en pacientes afectados por enfermedades neurodegenerativas (alzhéimer, párkinson, Huntington, etc.), las cuales generan un exceso de sustancias de desecho metabólico. Sin embargo, durante mucho tiempo el origen y la función de los CA han sido completamente desconocidos para la comunidad científica.

El trabajo publicado ahora en PNAS describe nuevas características de los CA y revela el papel decisivo de estas estructuras en la expulsión de sustancias de desecho cerebrales mediante unas vías en las que participan el sistema nervioso, el sistema linfático y el sistema inmunitario.

De los astrocitos a la eliminación por el sistema inmunitario

Según el esquema tradicional, las sustancias de desecho que generan las células como resultado del metabolismo celular son procesadas en el medio celular (gracias al sistema ubiquitina-proteosoma y los mecanismos de autofagia) o bien se expulsan fuera de las células y son vehiculadas hacia el torrente circulatorio.

Las conclusiones del estudio revelan que algunas sustancias de desecho del cerebro también pueden ser eliminadas gracias a la acción de los astrocitos, que son capaces de aglutinar los compuestos de rechazo y empaquetarlos en forma de CA. Tal como explica la profesora Carme Pelegrí, estos CA «serían equivalentes a contenedores de productos de desecho».

«En una segunda fase, estos cuerpos amiláceos son expulsados ​​hacia el líquido cefalorraquídeo que rodea el encéfalo y la médula espinal», señala la investigadora.

«A continuación, el líquido cefalorraquídeo se drena hacia el sistema linfático meníngeo y este conduce los CA hacia los ganglios linfáticos cervicales, donde finalmente son eliminados por la acción del sistema inmunitario», concluye el profesor Jordi Vilaplana.

Estudios previos publicados por otros autores habían relacionado los CA con la acumulación de productos de desecho. También se había especulado que los CA podrían ser expulsados ​​hacia el líquido cefalorraquídeo debido a su localización en zonas limítrofes del sistema nervioso. Sin embargo, el nuevo trabajo es el primero que describe la vía de expulsión de los CA hasta el líquido cefalorraquídeo, su transporte hacia el sistema linfático y la eliminación posterior por medio de los macrófagos. Este último paso ya había sido predicho previamente por los autores del trabajo, debido a la existencia en los CA de epítopos, unas estructuras antigénicas que son diana de anticuerpos naturales.

«En conjunto, estas evidencias científicas confirman que los CA actúan como contenedores de sustancias de desecho que son expulsados ​​fuera del sistema nervioso, y posteriormente son eliminados. Así pues, los CA pueden salir del sistema nervioso central sin tener que cruzar la barrera hematoencefálica, una barrera que limita enormemente el paso de sustancias entre el cerebro y la sangre», subrayan los investigadores Carme Pelegrí y Jordi Vilaplana.

Un punto de inflexión en los protocolos de estudio de los cuerpos amiláceos

La investigación sobre el origen y las funciones de los CA ha estado envuelta durante años por una gran controversia científica. Buena parte de esta falta de consenso científico radica en el mal uso de determinados protocolos experimentales —origen de falsos resultados obtenidos por varios equipos de investigación— que han dificultado el avance de la investigación. Todas las piezas del complicado rompecabezas empezaron a encajar a partir de un artículo publicado por este mismo equipo (Scientific Reports, 2017), en el que se mostraba la necesidad de adaptar estos protocolos y ya se perfilaban nuevas perspectivas científicas en el estudio de la naturaleza y las funciones de los CA. Así pues, el hecho de combinar estos nuevos protocolos y diferentes técnicas (microscopia óptica y electrónica, marcaje químico, inmunomarcaje, cultivos de macrófagos in vitro, etc.) ha permitido al equipo aclarar muchos interrogantes sobre los CA.

«En cada caso es imprescindible adaptar los diferentes protocolos a las particularidades de los estudios en curso», apuntan los autores. «Por ejemplo, la modificación del protocolo para obtener el líquido cefalorraquídeo ha sido un factor esencial para impulsar los estudios de los CA en este fluido. Tradicionalmente, la investigación se había centrado siempre en la fracción líquida del líquido cefalorraquídeo, y la fracción sólida —donde se encontraban los CA— era sistemáticamente rechazada. Ello explica por qué la presencia de los CA en el líquido cefalorraquídeo ha pasado desapercibida hasta hoy en día».

En busca de nuevos biomarcadores en neurociencias

Investigar nuevos biomarcadores que ayuden a identificar y evaluar el grado de progresión de las enfermedades neurodegenerativas o cerebrales es determinante para progresar en el diagnóstico y el tratamiento de estas dolencias. En este contexto, las conclusiones del nuevo trabajo revelan que el estudio de las sustancias de desecho que contienen los CA —aislados de la fracción sólida del líquido cefalorraquídeo— podría convertirse en una nueva herramienta biomédica para diagnosticar determinadas patologías.

La relación descrita entre los CA y el sistema inmunitario también abre nuevas posibilidades en el ámbito de la investigación en neurociencias. «En modelos experimentales está descrito que la presencia de sustancias cerebrales fuera del cerebro y que interactúan con el sistema inmunitario puede desencadenar enfermedades cerebrales autoinmunitarias. En el futuro es pertinente y conveniente estudiar qué respuestas se pueden desencadenar a partir de la interacción entre los CA y este sistema», concluyen los investigadores.