UNIVERSIDAD DE BARCELONA

Un estudio internacional publicado en la revista Cell ha descrito 109 variantes genéticas relacionadas con ocho patologías psiquiátricas en un conjunto de cerca de 230.000 pacientes de todo el mundo. La investigación —la más ambiciosa y detallada publicada hasta ahora sobre genética de trastornos psiquiátricos— incluye el autismo, el trastorno por déficit de atención con hiperactividad (TDAH), la esquizofrenia, el trastorno bipolar, la depresión, el trastorno obsesivo compulsivo, la anorexia y el síndrome de Tourette.

En el trabajo han participado los investigadores Bru Cormand y Raquel Rabionet, de la Facultad de Biología y del Instituto de Biomedicina de la Universidad de Barcelona (IBUB), el Instituto de Investigación Sant Joan de Déu (IRSJD) y el CIBER de Enfermedades Raras (CIBERER), y Marta Ribasés, Josep Antoni Ramos-Quiroga y otros miembros del Grupo de Investigación en Psiquiatría, Salud Mental y Adicciones del Vall d’Hebron Instituto de Investigación (VHIR) y del CIBER de Salud Mental (CIBERSAM).

Impulsado por el Consorcio de Genómica Psiquiátrica (PGC), la plataforma internacional más ambiciosa sobre la genética de las patologías psiquiátricas, el estudio ha sido liderado por Jordan W. Smoller (Universidad de Harvard, Estados Unidos). Más allá de elaborar una lista de posibles factores genéticos de predisposición (o resiliencia) a las patologías, la investigación determina qué factores de riesgo comparten los diferentes trastornos psiquiátricos y perfila sumapa genético, poco conocido hasta ahora.

Una nueva perspectiva genética sobre las enfermedades psiquiátricas

Un 25 % de la población mundial está afectada por algún tipo de trastorno psiquiátrico que puede alterarles la capacidad intelectual, la conducta, la afectividad y las relaciones sociales. El nuevo estudio —basado en 230.000 pacientes y 500.000 controles— analiza la base genética compartida de ocho patologías psiquiátricas y define tres grupos de trastornos genéticamente afines: los que responden a comportamientos compulsivos (anorexia nerviosa, trastorno obsesivo-compulsivo, síndrome de Tourette), los trastornos del humor y psicóticos (trastorno bipolar, depresión mayor y esquizofrenia) y los trastornos del neurodesarrollo de inicio precoz (trastorno del espectro autista, TDAH y síndrome de Tourette). En este contexto, el grupo del VHIR ha participado en la investigación con una muestra de quinientas personas adultas con TDAH y cuatrocientos controles sanos.

«Los trastornos clasificados dentro de un mismo grupo tienen tendencia a compartir más factores genéticos de riesgo entre ellos que con los otros grupos. Además, también comprobamos que estas agrupaciones basadas en criterios genéticos concuerdan con la clínica de las patologías», detalla Bru Cormand, catedrático del Departamento de Genética, Microbiología y Estadística y jefe del Grupo de Investigación de Neurogenética en la UB.

«Ahora bien, el nuevo trabajo no hace hincapié en los genes compartidos por los miembros de un mismo grupo, sino en los genes compartidos por el máximo número de trastornos», continúa Cormand. Es decir, aquellos factores que de alguna manera darían lugar a un cerebro «sensible», más propenso a sufrir cualquier trastorno psiquiátrico. «Que acabe siendo uno u otro trastorno dependería de factores genéticos más específicos, sin olvidar los factores ambientales», remarca el experto.
Es bien conocido que muchos trastornos psiquiátricos presentan comorbilidades, es decir, tienden a manifestarse juntos en los pacientes, y a veces de manera secuencial. Así, es bastante probable que un paciente presente más de un trastorno, y no solo uno, a lo largo de la vida.

Según los resultados del trabajo, uno de los factores relacionados con el desarrollo del sistema nervioso —el gen DCC— está presente en la genética de los ocho trastornos estudiados. A su vez, el gen RBFOX1, que regula el proceso de corte y empalme de material genético (splicing) de muchos genes, está implicado en siete de los ocho trastornos. También se ha visto, por ejemplo, que el TDAH y la depresión comparten un 44 % de los factores genéticos de riesgo que son frecuentes en la población general. Y en el caso de la esquizofrenia y del trastorno bipolar, la cifra llega al 70 %. Según Josep Antoni Ramos-Quiroga, «estos resultados ayudan mucho las personas con TDAH a entender mejor el trastorno y por qué pueden sufrir depresiones con más frecuencia». «Por otra parte —prosigue—, es una nueva demostración científica de la persistencia del TDAH a lo largo de la vida, incluso en personas adultas. Esperamos que todo ello ayude a reducir el estigma social alrededor del TDAH y del resto de trastornos mentales».

«Ahora sabemos que esta coocurrencia de trastornos psiquiátricos tiene, en parte, una base genética. Por tanto, en el caso de una persona afectada por TDAH, podemos llegar a estimar el riesgo genético de que desarrolle otros trastornos que todavía no sufre —por ejemplo, la adicción a drogas—, y así tomar medidas preventivas si el riesgo es elevado. Sin embargo, estas predicciones son de carácter probabilístico y no hay certezas sobre ellas», apunta el catedrático Bru Cormand.

¿Cuándo se expresan los factores de riesgo en los trastornos psiquiátricos?

Más allá de la genómica, el trabajo se adentra en el análisis de aspectos funcionales de las variantes genéticas de riesgo: por ejemplo, su impacto sobre la expresión génica en el espacio (en qué órganos, regiones específicas del cerebro, tejidos o incluso células se expresan los genes) y en el tiempo (en qué fase del desarrollo o de la trayectoria vital del individuo se activan). Además, también se analiza el genoma a escala tridimensional para detectar posibles relaciones entre variantes genéticas de riesgo y nada distantes.

Uno de los descubrimientos más relevantes del estudio revela que los genes que son factores de riesgo para más de un trastorno —gen con efectos pleotrópicos— suelen expresarse más durante el segundo trimestre del embarazo, coincidiendo con un momento decisivo en el desarrollo del sistema nervioso.

Curiosamente, algunas variaciones genéticas pueden actuar como un factor de riesgo genético en un trastorno determinado, pero en otros casos tienen un efecto protector. Tal y como detalla la profesora Raquel Rabionet, «en el estudio se han identificado once regiones del genoma en que los efectos son contrarios en diferentes parejas de trastornos; es decir: protección en un caso, susceptibilidad en el otro. Esto podría tener sentido en algunos casos en los que existe una variante genética con efectos contrarios en TDAH —trastorno que a menudo va asociado a obesidad— y anorexia.

«Sin embargo —apunta Rabionet—, en el caso de trastornos del neurodesarrollo como el autismo y la esquizofrenia, se han descrito variantes genéticas con efectos opuestos y también otros que operan en la misma dirección. Todo ello nos indica que las relaciones entre los genes implicados en los trastornos psiquiátricos son mucho más complejas de lo que imaginábamos y aún estamos lejos de poder resolver este puzzle».

Herencia genética versus factores ambientales

Los cambios en un único nucleótido del ADN —los polimorfismos de nucleótidos simples (SNP) — podrían explicar menos de un tercio de la base genética relacionada con estas patologías. Los otros dos tercios pueden corresponder a otros tipos de alteraciones genéticas, como las variantes raras, que no son tan frecuentes en el genoma humano.

«Los trastornos psiquiátricos tienen un origen multifactorial» , apuntan los expertos. «Por ejemplo, gracias a los estudios en gemelos sabemos que el TDAH tiene una carga genética de cerca del 75%, mientras que el 25 % restante se explicaría por el impacto de factores ambientales (experiencias traumáticas en la infancia, exposición a toxinas, etc.)».

«Este panorama podría extenderse al resto de trastornos psiquiátricos que hemos estudiado, en el que la contribución de la genética es generalmente superior al 50 % y los SNP explicarían siempre menos de la mitad de este porcentaje. Es decir, los SNP tienen un peso importante, pero todavía hay muchos otros factores por explorar», detallan Cormand y Rabionet, que en el marco del trabajo han abordado el estudio de los pacientes diagnosticados con TDAH, anorexia y trastorno obsesivo-compulsivo en hospitales en Cataluña.

Explorando nuevas fronteras de la genética humana

El estudio publicado en la revista Cell amplía el horizonte de conocimientos de un estudio anterior (Nature Genetics, 2013), impulsado también por el Consorcio de Genómica Psiquiátrica sobre una base de 32.000 pacientes y 46.000 controles y solo cinco trastornos (autismo, TDAH, esquizofrenia, trastorno bipolar y depresión). Las conclusiones del nuevo artículo superan las del trabajo anterior, que analizaba de manera global la base genética compartida por las patologías pero no señalaba todavía genes concretos.

En el futuro, una de las prioridades del Consorcio de Genómica Psiquiátrica es completar el paisaje genético de los trastornos mentales mediante el análisis de otras variaciones genéticas, por ejemplo las variaciones del número de copias o CNV, que afectan a segmentos largos del ADN. Desde la perspectiva de la epigenética —en especial, la metilación del ADN, también se quiere analizar las interacciones entre genes y ambiente, que pueden ser decisivas en psiquiatría.

«También será importante entender cómo las alteraciones genéticas se traducen en el fenotipo; es decir, en la enfermedad, y ello implica estudiar en detalle la función de genes concretos señalados por los estudios genómicos (con modelos animales o celulares). En cualquier caso, el objetivo final será siempre utilizar la genética para mejorar y personalizar el diagnóstico, el pronóstico y la terapia de estas patologías tan prevalentes y, a menudo, tan incapacitantes para las personas que las sufren», concluyen Bru Cormand y Raquel Rabionet.

Más información: https://doi.org/10.1016/j.cell.2019.11.020